Bà Bộ Trưởng (Phần 5) tiếp tục theo chân Elizabeth McCord, một cựu nhân viên tình báo CIA tài ba và đầy kinh nghiệm từng là vật liệu nóng bỏng trong chính trường Mỹ. Vốn không mặn mà với con đường chính trị, Elizabeth đã chọn cuộc sống bình dị bên gia đình trên trang trại sau khi từ chức. Tuy nhiên, giấc mơ êm đềm của cô được đánh thức mạnh mẽ khi một sự kiện bất ngờ xảy ra – máy bay chở Bộ trưởng Bộ Ngoại giao Hoa Kỳ gặp nạn trong bối cảnh những cuộc thương lượng hòa bình đang căng thẳng đến tột độ. Ngay lập tức, Tổng thống Hoa Kỳ, cũng là chỉ huy cũ của Elizabeth, đích thân gặp gỡ và thuyết phục cô đảm nhận vị trí bộ trưởng trống. Elizabeth, với bản lĩnh, tinh thần trách nhiệm và kiến thức quốc tế, phải cân nhắc giữa cuộc sống yên bình với sứ mệnh trọng đại của đất nước. Chứng kiến tình hình quốc tế phát sinh bi kịch và mâu thuẫn, Elizabeth buộc phải quay trở lại cuộc chơi chính trị đầy gai góc và thử thách. Bà Bộ Trưởng (Phần 5) hứa hẹn mang đến những câu chuyện căng thẳng, những pha đấu trí cùng những trận chiến chính trị đầy máu lửa, hứa hẹn cho khán giả những hồi hộp và những phút giây giải trí không thể bỏ lỡ. Elizabeth sẽ gánh vác trọng trách lớn lao đó như thế nào?