Hồ Sơ Tuyệt Mật trở lại với một mùa thứ tư đầy ẩn số bí mật và những bi kịch đầy đau thương. Những lời tiên tri của Thợ săn tiền thưởng ngoài hành tinh vang vọng trong suốt mùa giải này, mang theo một cảm giác bất an và lo âu. Mùa giải khởi đầu với cái chết cận kề của mẹ Mulder, một sự kiện đầy ấn tượng buộc anh ta phải đối mặt với nỗi đau mất mát sâu sắc. Vụ sát hại X bí ẩn thêm vào bức tranh phức tạp, khiến Mulder càng vững tin vào âm mưu ngày càng lớn của thế giới bí mật. Nhưng dường như sự khủng hoảng của Mulder còn lớn hơn cả những cái chết và bí ẩn đó.

Sự trở lại của Alex Krycek và dầu đen của người ngoài hành tinh, hai nhân vật đã gieo rắc nỗi sợ hãi trong những mùa trước, cũng như những khám phá về công nghệ bí ẩn, hầu như bị lu mờ bởi cuộc chiến sinh tử của Scully. Một căn bệnh ung thư đáng sợ ập đến với nữ bác sĩ, buộc cô phải đối mặt với khả năng mất đi cuộc sống. Bối cảnh bi kịch càng gia tăng khi Max Fenig, kẻ thù gia truyền của Mulder, xuất hiện trở lại. Mơ hồ và đầy hận thù, Fenig nhanh chóng trở thành gánh nặng cho cả hai, dẫn đến cái chết đau thương của một đặc vụ FBI đang theo đuôi vụ án.

Phần mấu chốt của mùa giải này đến từ một sự thật kinh khủng được Scully khám phá ra. Mở ra một viễn cảnh động trời và đầy mâu thuẫn, sự thật này khiến Mulder rơi vào một cuộc khủng hoảng niềm tin có thể chứng minh là cú đánh cuối cùng đối với anh ta. Liệu Mulder có thể vượt qua được nỗi đau này và tiếp tục cuộc chiến để tìm ra sự thật hay niềm tin của anh ta bị sụp đổ hoàn toàn? Điều đó sẽ được thể hiện trong những tập phim cuối cùng của Hồ Sơ Tuyệt Mật mùa thứ tư.