“Hồ Sơ Tuyệt Mật” tiếp tục cuốn khán giả vào chuyến phiêu lưu ly kỳ đầy những bí ẩn chưa từng có trong phần 7. Khi Mulder bị cuốn vào một cuộc tấn công não kinh hoàng bên trong một đơn vị thần kinh, Scully phải đương đầu với một gười việc đầy kỳ quái: giải mã những ký hiệu bí ẩn xuất hiện trên một con tàu vũ trụ kỳ lạ được tìm thấy dưới đáy biển Bờ Biển Ngà. Nhưng đó chỉ là khởi đầu cho những thử thách chồng chất mà hai đặc vụ phải đối mặt. “Hồ Sơ Tuyệt Mật” phần 7 đánh dấu một ngã rẽ quan trọng trong cuộc đời Mulder và Scully. Mulder đang bị giày vò bởi quá khứ đầy đau thương với cái chết của mẹ anh và Diana Fowley, đồng thời vẫn cháy bỏng khát vọng tìm kiếm em gái Samantha, người bị bắt cóc từ nhỏ.

Scully cũng phải đối mặt với những nỗi ám ảnh và bóng tối của chính cô. Sự trở lại của kẻ quái dị Donnie Pfaster, kẻ tôn sùng cái chết, làm gia tăng gánh nặng tâm lý cho Scully. Trong lúc cô đang đối mặt với khởi đầu mới, điều kinh hoàng nhất xảy ra: Mulder bị bắt cóc. Lời nói buộc tội của kẻ địch tạo ra một mớ rối loạn, mở ra bí ẩn mới, một câu chuyện kinh dị chưa từng có, khơi dậy sự hoài nghi về mọi thứ Mulder và Scully đã tin tưởng. Liệu họ có thể tìm hiểu được sự thật đằng sau những ký hiệu bí ẩn cùng với việc Mulder bị bắt cóc hay một cuộc chiến lớn hơn đang chờ đón họ?