Hồ Sơ Tuyệt Mật đang dần hé lộ những bí mật kinh hoàng, khi sau vụ biến mất đầy bí ẩn của Đặc vụ Fox Mulder, Scully lại một lần nữa quay trở lại trụ sở FBI. Điều tra viên Dana Scully, với trái tim nặng trĩu nỗi lo cho đồng nghiệp và niềm tin bất khuất, quyết tâm tìm kiếm Mulder bất chấp hiểm nguy. Scully lần đầu tiên gặp gỡ Đặc vụ John Doggett, người được giao nhiệm vụ tiếp quản X-Files, một cuộc khám phá vô cùng khinh thường, Doggett vốn là một thợ săn hiện trường thành thạo, nguyên tắc và lý trí. Cả hai điều tra viên, trước đó đã có những mâu thuẫn riêng tư, bây giờ lại phải cùng nhau đối mặt với những điều kinh hoàng mà Mulder đã truy tìm. Scully, người tin tưởng tuyệt đối vào những hiện tượng phi thường, ấp cứu hi vọng tìm ra manh mối cuối cùng, trong khi Doggett, người đầy hoài nghi và thực dụng, chỉ cần truy đuổi sự thật theo logic. Trên hành trình tìm kiếm Antworten, Scully và Doggett phải đối mặt với sự rình rập của một lực lượng quyền lực và bí ẩn. Họ tìm đến Lone Gunmen, những người bạn đồng nghiệp thân thiết với Mulder, hi vọng tìm được manh mối về hoạt động bí mật liên quan đến sự biến mất của Mulder. Tuy nhiên, những thông tin thu thập được chỉ mở ra một cánh cửa dẫn đến một thế giới ngầm đầy khủng khiếp, nơi sự thật và hư cấu hòa nhau, một thế giới mà Doggett trước đây chưa bao giờ nghĩ tới. Cái chết của Mulder càng đáng sợ hơn khi sự xuất hiện của một người đàn ông, trông giống Mulder đến mức chắc chắn là anh ta, lại là một thợ săn Extraterrestrial – một kẻ giết người vô cùng nguy hiểm. Thêm vào đó, Skinner, người đứng đầu của X-Files, phát hiện ra truth và khéo léo đưa Doggett vào thế giới bí mật của Mulder. Doggett, người từng xem chuyện phi thường như là những trò bịa đặt, bây giờ phải tự gở bỏ mọi nghi ngờ để chấp nhận sự thật. Trong khi Scully, người đã dành cả cuộc đời mình để theo đuổi sự thật, nay phải trở thành người hướng dẫn Doggett, người mới tiếp quản X-Files.
Lòng tin trong bóng tối, sự hoài nghi lẫn hy vọng. Sự kết hợp giữa Scully và Doggett đầy những thử thách. Họ phải học cách tin tưởng lẫn nhau và cùng nhau đấu tranh với bóng ma của Mulder, trước khi quá muộn để cứu thế giới khỏi bom hẹn giờ từ thế giới bí mật. Cùng bước vào thế giới Hồ Sơ Tuyệt Mật, nơi sự thật ẩn chứa trong bóng tối phũ phàng.
